El comienzo de la Hermandad de la Cena se produce en el siglo XVI, fechadas sus primeras Reglas, conocidas, el 14 de diciembre de 1580. Se entiende que los comienzos surgieron en la Parroquia de Omnium Sanctorum pero, diferentes historiadores, también sitúan su estancia en la Parroquia de San Nicolás de Bari, debido al culto que recibía Nuestra Señora del Subterráneo.

En 1591, se produce la unión con la Hermandad del Cristo Humillado, formando la Hermandad que actualmente conocemos. Pese a ello, existe otra teoría que señala que fue en 1613 dicha unión, residiendo dicha corporación en el Hospital de San Lázaro. Durante la segunda mitad del siglo XVIII y principios del siglo XIX, la Hermandad sufre diferentes traslados y, hasta el año 1830, no volvería a procesionar. En 1876, se vuelven a aprobar las nuevas reglas y se produce su traslado, de nuevo, a la Parroquia Omnium Sanctorum. 

Los problemas del país vuelven a provocar la suspensión de las diferentes salidas procesionales, llegando a resguardar las imágenes de los Sagrados Titulares en casas y almacenes de los propios hermanos, durante la II República. Finalmente, en 1936, antes de producirse la Guerra Civil, se produjo la quema de la Parroquia de Omnium Sanctorum y, gracias a numerosos hermanos, las imágenes pudieron salvarse pero, diferentes enseres, el paso del Cristo de la Humildad y Paciencia, los diferentes apóstoles y, el archivo de la Hermandad, no pudieron ser salvados. Tras este acto, la Hermandad se trasladará a la Iglesia de los Terceros hasta 1958.

Durante estos primeros años en la Iglesia de los Terceros, se produjo la concesión del título de Hermandad Sacramental. Tras diferentes desacuerdos con los Padres Escolapios, la Hermandad se traslada a la Iglesia de la Misericordia, en la cual permanece durante 15 años. En estos años, la corporación participa en la Santa Misión, con el fin de fomentar la devoción de los Sagrados Titulares en los nuevos barrios de la ciudad. La Virgen del Subterráneo se trasladó al Colegio Portaceli en Nervión y el Cristo de la Humildad y Paciencia a la barriada de Madre de Dios. Pasados los años, en el año 1973, se volvería a pedir el traslado a la Iglesia de los Terceros, siendo aceptada como sede de la Hermandad hasta nuestros días.

Tras este paso, dado por la Hermandad, se produce el crecimiento definitivo de la Hermandad. En 1974 se recupera el paso procesional del Cristo de la Humildad y Paciencia, formando parte del cortejo del Domingo de Ramos.

En cuanto a los primeros datos, relacionados con la Festividad del Corpus, la Hermandad se remonta a 1860, formando parte de la procesión del Corpus Christi el paso de misterio de la Hermandad. En 1970, se decide, por parte de la Junta de Gobierno, instalar un altar al paso de la procesión del Corpus, presidido por el Señor de la Sagrada Cena en el paso del Cristo de la Humildad y Paciencia. Esta estampa es tradicional cada mañana del Jueves Eucarístico.

Otro hecho a tener en cuenta fue la fusión con la Hermandad de la Esclavitud de Nuestra Señora de la Encarnación, la corporación de Gloria que residía en la Iglesia de los Terceros. La Hermandad, durante estos años, sigue creciendo a paso firme siendo una de las Hermandades destacadas del Domingo de Ramos.