La Hermandad se constituyó en la iglesia de San Nicolás el 26 de Junio de 1921, después de que se aprobaran sus primeras Reglas el 4 de junio. Realizó su primera Estación de Penitencia a la Santa Iglesia Catedral en el Martes Santo de 1922. La iniciativa de formar esta cofradía surgió de un grupo de cofrades y feligreses del barrio, liderados por José Ruiz Escamilla, conocido como Pepe «el Planeta». La Hermandad eligió como titulares a una Imagen de Jesús Nazareno y a una Dolorosa que se encontraba en un altar lateral de la iglesia de San Nicolás bajo la advocación de la Candelaria.

La imagen de Jesús Nazareno, originalmente llamada de la Salud, había sido trasladada a San Nicolás en 1880 desde la iglesia de la Magdalena. Esta imagen, que antes perteneció a la extinta Hermandad de la Antigua, Siete Dolores y Compasión, recibió culto diario y anualmente se celebraban cultos solemnes costeados por devotos y familias del barrio. La Dolorosa bajo la advocación de la Candelaria acompañaba al Nazareno desde finales del siglo XIX.

Durante muchos años se creyó que la fundación de la Hermandad se debió a un milagro realizado por la imagen de Jesús de la Salud, en la curación de la hija del fundador Pepe el Planeta. Sin embargo, este suceso milagroso ocurrió un año después de la fundación de la Hermandad, en el verano de 1922. En el primer año de vida de la Hermandad, los hermanos fundadores trabajaron arduamente para completar dos pasos y todas sus insignias. El paso de Jesús Nazareno era de estilo neogótico, iluminado por faroles alimentados por luz eléctrica a baterías, hasta que fue sustituido por un nuevo paso en la década de 1960. El paso de la Virgen de la Candelaria, por otro lado, tenía un techo de palio bordado en hilos de plata sobre terciopelo azul verdoso, completado con un manto a juego, lo que lo convirtió en una obra artística singular de la Semana Santa sevillana.

Durante las primeras Estaciones de Penitencia a la Santa Iglesia Catedral, la Hermandad tuvo itinerarios variados y complicados debido a las estrechas calles de su entorno. A partir de 1925, se ensayó alcanzar la Carrera Oficial accediendo a los Jardines de Murillo desde las calles San José y Santa María la Blanca, para luego continuar hasta Mateos Gago a través del barrio de Santa Cruz. En los años siguientes, se accedió al Paseo Catalina de Ribera y Jardines de Murillo solo en el itinerario de regreso, desde la calle San Fernando, creando una de las estampas más bellas de la Semana Santa sevillana.

Durante la convulsa década de 1930, la Hermandad no tuvo mayores problemas de seguridad para sus imágenes y enseres, a diferencia de otras cofradías, salvo algunas suspensiones de salidas la tarde del Martes Santo.

En los años cuarenta, surgieron los primeros intentos de fusión con la Hermandad Sacramental de San Nicolás, incentivados por la común vinculación de un destacado feligrés que dirigía ambas Hermandades, D. Juan Fernández de la Cruz. Aunque la fusión no se materializó hasta treinta años más tarde, este destacado hermano donó un nuevo retablo para la Capilla del Sagrario de la iglesia de San Nicolás, permitiendo el traslado de las imágenes titulares de la Hermandad a un sitio de privilegio en el templo. Este retablo, realizado por el tallista José Alarcón Santa Cruz, fue bendecido el 2 de febrero de 1948.

En las décadas de 1950 y 1960, se produjo una renovación importante en el patrimonio artístico de la Hermandad, coincidiendo con la incorporación del orfebre Manuel Román Seco. Se ejecutaron nuevos elementos para los pasos y se renovaron los enseres de orfebrería, culminando con la ejecución de todos los elementos del paso de palio a finales de los años sesenta. Paralelamente, se realizó un nuevo paso para Nuestro Padre Jesús de la Salud, tallado por Antonio Vega, inspirado en el estilo barroco rocalla de los retablos de la iglesia de San Nicolás.

En la década de 1970, se creó la primera Junta Auxiliar de jóvenes en 1970, como parte de una iniciativa para garantizar el futuro de la Hermandad. Además, debido a obras en la iglesia de San Nicolás, la salida procesional se realizó desde la iglesia del convento de Madre de Dios en 1973 y 1990, las únicas ocasiones en que la cofradía no salió de San Nicolás. En esta época, Ramón Ybarra Llosent ocupó la mayor parte del tiempo el cargo de Hermano Mayor, adaptando la Hermandad a los cambios sociales.

El tercer hito histórico en la década fue la creación de la cuadrilla de hermanos costaleros, siguiendo la iniciativa de otras hermandades en Sevilla desde la juventud integrada en las cofradías. En 1975, los jóvenes hermanos de la Candelaria ensayaron durante meses y sacaron por primera vez bajo sus hombros el paso de palio de María Santísima de la Candelaria el Martes Santo de 1976, siendo pioneros junto con la Hermandad de San Esteban. Al año siguiente, en 1977, también saldría por primera vez la imagen de Nuestro Padre Jesús de la Salud portado por hermanos costaleros. En ese mismo año se creó el Pregón del Cofrade por iniciativa del hermano Ramón Castro Núñez, evento que la hermandad adoptó de inmediato y que hoy en día es uno de los actos más veteranos de la Semana Santa.

El último hecho histórico relevante en esa década fue la fusión de la Hermandad de Penitencia con la Sacramental de San Nicolás en 1977, con la aprobación de nuevas Reglas. Esta fusión permitió revitalizar el culto al Santísimo Sacramento a través de los oficios de Semana Santa y otras celebraciones, así como incorporar como cotitular a la Virgen del Subterráneo, advocación mariana vinculada a la iglesia de San Nicolás desde el siglo XV.

En los primeros años de la década de 1980, la Hermandad tomó conciencia y desarrolló su nuevo carácter Sacramental, colaborando estrechamente con la Parroquia y organizando cultos y procesiones. Se adaptaron los enseres artísticos de la cofradía al nuevo escudo, tras la incorporación del Viril Sacramental.

A finales de la década de 1980, tras una modificación de las Reglas, se equipararon los deberes y derechos de todos los hermanos sin distinción de sexos, lo que permitió la incorporación de las hermanas a la estación de penitencia el Martes Santo de 1988, convirtiéndose en una de las primeras cofradías sevillanas en admitir a mujeres vistiendo la túnica nazarena. Este cambio reflejó una apertura progresiva en otras hermandades, donde las mujeres asumieron roles tanto en la estación de penitencia como en tareas de gobierno.

En 1992, durante la Exposición Universal en la Isla de la Cartuja, la Catedral de Sevilla albergó la Exposición Magna Hispalensis, donde se exhibieron obras de arte religioso, incluyendo dos pasos procesionales representativos de las cofradías sevillanas, uno de ellos el de palio de María Santísima de la Candelaria. Esta exposición recibió cientos de miles de visitas de todo el mundo.

En 1995, la Autoridad Eclesiástica aprobó la inclusión como titular de la Hermandad de San Nicolás de Bari, fortaleciendo la unión entre la Hermandad y la Parroquia. Al año siguiente, la Hermandad celebró con gran brillantez su LXXV Aniversario Fundacional, recibiendo la Medalla de Oro de la Iglesia Universal y Diocesana, y siendo reconocida por el Ayuntamiento de Sevilla con la rotulación de una plaza en honor a Nuestro Padre Jesús de la Salud. Además, se publicó una obra monográfica que recogió la historia y devoción de la Hermandad.

En el nuevo siglo, la Hermandad experimentó dificultades internas debido a la falta de entendimiento entre algunos miembros de la Junta de Gobierno elegida en 1998. Esto llevó a la Autoridad Eclesiástica a designar una Junta Rectora que dirigió la Hermandad en el período 2000-2004, compuesta por tres hermanos y un grupo de colaboradores. Aunque se aprobaron nuevas Reglas y se convocó un Cabildo de Elecciones a finales de 2004, nuevas desavenencias en la Junta de Gobierno motivaron la celebración de otro Cabildo de Elecciones a finales de 2006.

A partir de 2007, la Hermandad logró recuperar la normalidad interna, y se emprendió un importante proyecto de ampliación y remodelación del edificio que albergaba su Casa de Hermandad desde 1975. Esta ampliación consistió en la adición de una planta primera interconectada con el local original, que fue inaugurada oficialmente el 18 de junio de 2015. Esta ampliación proporcionó una amplia zona de exposición para el paso del Señor y los enseres, así como más espacio para tareas administrativas y áreas de convivencia entre los hermanos.

Otro acontecimiento destacado para la Hermandad ocurrió el 27 de febrero de 2012, cuando la venerada imagen de Nuestro Padre Jesús de la Salud presidió el Vía Crucis de las Hermandades de Sevilla en la Catedral de Sevilla, organizado por el Consejo General de Hermandades y Cofradías. Este Vía Crucis fue uno de los más concurridos y esplendorosos, con una gran participación de los hermanos. Para esta ocasión, se construyeron unas artísticas andas en madera tallada y sobredorada, iluminadas por candelabros de guardabrisa, que armonizaban perfectamente con la imagen del Nazareno.