En el año 1753, en un momento histórico complicado para los viajeros en España, quienes enfrentaban persecuciones y encarcelamientos, un grupo de viajeros del vecindario de Triana, liderados por Sebastián Miguel de Varas, decidieron establecer en el Convento del Espíritu Santo la Hermandad de Nuestro Padre Jesús de la Salud y Nuestra Señora de las Angustias, o también conocida como Madre de Dios de las Angustias según se menciona en algunos capítulos de las primeras Reglas, la Hermandad de los Viajeros.

El 9 de agosto de 1753, solicitaron el permiso al Cardenal Arzobispo de Sevilla, D. Luis Jaime de Borbón, y las primeras Reglas de la Hermandad fueron sancionadas el 7 de diciembre del mismo año, con la intervención de D. Manuel de los Céspedes, provisor del Arzobispo. En estas reglas se estableció que la Hermandad haría su procesión a la Iglesia de Santa Ana, siguiendo la tradición de otras hermandades en Triana.

Sin embargo, debido a la negativa del prior del Convento del Espíritu Santo, la Hermandad tuvo que cambiar su sede canónica. Esto se debió a que la Hermandad de las Tres Caídas expresó su deseo de regresar al mismo convento, lo cual finalmente no sucedió. En 1754, la Hermandad estableció su sede en el Convento agustino del Pópulo, en el barrio del Arenal, desde donde realizó su primera procesión a la Santa Iglesia Catedral el Miércoles Santo de 1759, ya que el año anterior no pudo hacerlo debido a las lluvias.

En 1815, la Hermandad recibió el título de Real por parte del Rey Fernando VII, quien se convirtió en hermano de la Hermandad. Al año siguiente, en 1816, se aprobaron nuevas Reglas, que fueron sancionadas dos años después por el Consejo de Castilla, presidido por el Duque del Infantado.

La Ley de Desamortización de Mendizábal en 1835 provocó la expropiación del Convento, la expulsión de los agustinos y la confiscación de todos sus bienes, lo que obligó a la Hermandad a buscar una nueva sede canónica.

El 4 de abril de 1837, la Hermandad se estableció en la parroquia de San Esteban, desde donde solo realizó la Estación de Penitencia en 1840. Durante varios años, la Hermandad intentó encontrar otra sede, ya que el altar asignado a las Sagradas Imágenes no era del agrado de algunos hermanos. En 1843, se propuso trasladarse al Convento del Carmen en la calle Baños, pero esta iniciativa no prosperó. Más tarde, el 27 de septiembre de 1860, la Hermandad intentó trasladarse a la Parroquia de San Nicolás, según una solicitud firmada por el Hermano Mayor, D. José de Campo Tinoco.

El 3 de noviembre de 1860, con el permiso del Párroco de San Esteban y de la Autoridad Eclesiástica, la Hermandad estableció su sede en la Parroquia de San Nicolás, donde permaneció hasta 1880. Durante estos veinte años, la Hermandad no pudo hacer su procesión debido a las estrechas puertas que impedían la salida de los pasos.

El 8 de noviembre de 1880, se autorizó el traslado a la Parroquia de San Román, solicitado previamente al Sr. Arzobispo por el Hermano Mayor de la Hermandad, Juan José de Campos. La Hermandad celebró una Función Solemne de Acción de Gracias por su establecimiento en la nueva Parroquia el 29 de noviembre del mismo año. En San Román, la Hermandad permaneció durante la última década del siglo XIX y la mayoría del siglo XX.