Durante el siglo XVI, en el Convento Casa Grande de la Merced Calzada de Sevilla, conocido hoy como el Museo Provincial de Bellas Artes, se estableció una hermandad penitencial bajo el título de los Martirios y Sangre de Nuestro Señor Jesucristo. Documentos datados en 1579 confirman la presencia de esta cofradía en el cenobio mercedario desde al menos 1549. Aunque la fecha exacta de su aprobación sigue siendo desconocida debido a la pérdida de su Regla primitiva, se tiene constancia de gestiones realizadas en 1557 para obtener copias de ciertas bulas y capitulaciones relacionadas con la Hermandad de la Pasión y Sangre de Nuestro Señor Jesucristo en la villa de Valladolid.

En el año 1557, esta hermandad se renombró como la Sagrada Pasión de Nuestro Redentor Jesucristo, siguiendo el ejemplo de la cofradía vallisoletana. La vinculación entre ambas justifica la adopción del nuevo título en Sevilla. La lectura de la Regla de 1808 revela que la fundación de la hermandad se atribuyó erróneamente a ciertos individuos de la parroquia de Santiago en Valladolid en 1531, cuando en realidad corresponde a la fundación de la Hermandad de Pasión en esa ciudad.

Desde sus inicios, la hermandad mantuvo estrechos lazos con la Orden de la Merced Calzada de Sevilla, al residir en su convento durante varios siglos. Se registran eventos como una procesión de rogativas en 1570 organizada en conjunto con la Orden de los Evangelistas y la de la Pasión, en la que se imploraba la lluvia. La participación de las imágenes del Cristo, Nuestra Señora de la Merced y San Marcos, junto con actos de penitencia, demuestra la importancia de estos lazos.

En 1573, la hermandad otorgó poderes a diputados vinculados al mundo de la marinería para admitir nuevos cofrades de las flotas y provincias de Hispanoamérica, expandiendo así su influencia más allá de las fronteras de Sevilla.

A pesar de la incertidumbre sobre su fecha de fundación, numerosos documentos históricos hacen referencia al año de su creación. Por ejemplo, en un manuscrito de 1579 se menciona la Hermandad de Pasión entre otras, indicando su antigüedad.

La primera Regla concreta de la hermandad se aprobó en 1598, aunque su contenido se perdió en el siglo XIX. Durante el siglo XVIII, la hermandad obtuvo un jubileo plenísimo del Papa Clemente XIII y organizó ejercicios espirituales mensuales. Sin embargo, para finales de siglo, la devoción a las imágenes titulares había disminuido, y en 1789 se trasladaron a una nueva capilla.