La Hermandad de los Estudiantes de Huelva fue fundada en 1949 en la Parroquia del Sagrado Corazón de Jesús, bajo el nombre de Hermandad de Penitencia y Cofradía de Nazarenos del Santísimo Cristo de la Sangre Sentenciado por Pilatos y Madre de Dios de los Dolores y San Juan Evangelista. La imagen del Cristo, obra de Francisco Márquez «el Cano», representaba a un cautivo de tamaño académico y fue bendecida el 3 de abril de 1949.

Ese mismo año, el 10 de abril, la hermandad realizó su primera salida procesional en Domingo de Ramos, con nazarenos que vestían túnicas, capirotes y alpargatas blancas, con cinturón de esparto. Sin embargo, tras la Semana Santa, la Junta de Gobierno decidió sustituir la imagen por un crucificado, encargo que recayó en el imaginero ayamontino Antonio León Ortega. La nueva imagen fue bendecida el 1 de abril de 1950, lo que llevó a modificar el título de la hermandad, que pasó a denominarse Hermandad del Santísimo Cristo de la Sangre y Nuestra Señora del Valle. También se cambió el hábito de los nazarenos a color negro, manteniendo el cinturón de esparto.

El Martes Santo 5 de abril de 1950 tuvo lugar la primera salida procesional del crucificado sobre un paso tallado por Juan Pérez Calvo, con medallones de plata de Jesús Domínguez y cuatro hachones en color tiniebla. En 1956, Antonio León Ortega realizó la imagen de Nuestra Señora del Valle, que fue bendecida el 18 de marzo de ese año. La hermandad permaneció en la Parroquia del Sagrado Corazón de Jesús hasta el Martes Santo de 1960, cuando realizó su última salida desde allí y quedó establecida en la Parroquia de San Sebastián.

A partir de ese momento, la hermandad entró en un período de decaimiento, pero en 1975 comenzó un resurgimiento con la renovación de estatutos, la mejora de su altar y capilla, la consolidación de cultos y actos como el Vía Crucis y la Exaltación Mariana, así como la incorporación de cuadrillas de hermanos costaleros y la renovación del paso de palio. En 1977, se estrenó un nuevo paso para el Cristo, realizado por Luis Barrio y Abundio Cuenca, al que se incorporaron las cartelas del paso original. Posteriormente, entre 1989 y 1992, se ejecutó el actual paso de caoba, obra de Manuel Guzmán Bejarano.

Desde 1978, la Hermandad de los Estudiantes asumió la responsabilidad de colaborar en la organización de los cultos y la procesión del Patrón de Huelva, San Sebastián. También ha mantenido una estrecha relación con la comunidad de las Hermanas de la Cruz, inspirándose en su humildad y sencillez. En 1982, la Junta de Gobierno promovió una campaña para erigir un monumento a Santa Ángela de la Cruz, obra de León Ortega, fundida en bronce por Ángel González Sella. La escultura se ubicó en la Plaza Niña, frente al convento de las Hermanas de la Cruz, y fue bendecida el 2 de agosto de 1984.

Con la reforma de sus estatutos en el siglo XXI, la hermandad incorporó como titulares a San Sebastián y a Santa Ángela de la Cruz, consolidando su compromiso con la devoción y el apostolado en la ciudad de Huelva.